Artículo original: Drabek-Maunder ER, Mankad K, Aquilina K, Dean JA, Nisbet A, Clark CA. Using diffusion MRI to understand white matter damage and the link between brain microstructure and cognitive deficits in paediatric medulloblastoma patients. Eur J Radiol. 2024;177(111562):111562.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2024.111562
Sociedad: European Journal of Radiology (@EJR_official_) – European Society of Radiology (@myESR)
Palabras clave: Diffusion MRI, Diffusion tensor imaging, Medulloblastoma, Posterior fossa tumour, Posterior fossa syndrome, Cerebellar mutism syndrome, Proton beam therapy, Photon radiation therapy, Craniospinal irradiation
Abreviaturas y acrónimos utilizados: AD (Axial Diffusivity), ADC (coeficiente aparente de difusión), DTI (Diffusion Tensor Imaging), FA (Fractional anisotropy), LCR (líquido cefalorraquídeo), MD (Mean Diffusivity), N (número de pacientes), OMS (organización mundial de la salud), RM (resonancia magnética), ROI (región de interés), SNC (sistema nervioso central)
Línea editorial: European Journal of Radiology (EJR), es una revista Q1 y de alcance internacional cuyo objeto es difundir información de vanguardia sobre avances en radiología en forma de artículos originales de investigación de alta calidad y revisiones extensas sobre los últimos avances a sus lectores. Es de periodicidad mensual, estando cada entrega organizada en subespecialidades y aparatos y sistemas: IA y machine learning, cardiovascular, medicina basada en la evidencia y estadística, abdominal, cabeza y cuello, imagen transversal e híbrida, vascular e intervencionista, musculoesquelético, neurorradiología, nuclear y oncología, pediátrica y ginecológica y mama; contando también con secciones especiales con comentarios de invitados en muchas de sus entregas. Destacaría dos artículos de esta entrega aparte del presente, uno sobre el uso de redes convolucionales para detectar tromboembolismos pulmonares en angioTC y una revisión de gran valor didáctico sobre los hallazgos de imagen de la enfermedad venooclusiva hepática.
Motivos para la selección: Pese a que en esta entrega de la revista hay varios artículos que son de mi interés, he escogido este porque creo que pone de manifiesto la importancia que están cobrando en la medicina moderna y en la radiología varios temas complejos como son: neurooncología, técnicas de resonancia magnética cuantitativa y la imagen molecular. Pese a ser un área aún en desarrollo y no libre de controversias, muchos de los resultados en esta línea de investigación están traduciéndose en aplicaciones a la práctica clínica habitual del radiólogo con un impacto sobre el manejo de los pacientes neuroncológicos pediátricos.
Resumen:
Introducción:
Los meduloblastomas constituyen el tumor maligno del SNC más común de la edad pediátrica, presentando un pico de presentación entre los 6 y 8 años aunque pueden ocurrir por debajo del año de edad y en adultos. Tienen lugar en la fosa posterior originándose de los restos del labio rombencefálico inferior y, según la clasificación de la OMS, son un tumor de grado IV con capacidad de diseminación a través de LCR lo que tiene repercusiones en el estudio de extensión así como en el tratamiento, requiriendo estudiar todo el neuroeje al diagnóstico. Pese a ello, la supervivencia a los 5 años es del ~72% debido precisamente a la mejora en su caracterización histológica y molecular, permitiendo tratarlos según estos perfiles moleculares. El estándar de tratamiento es la cirugía buscando la resección macroscópica completa seguida de quimioterapia y radioterapia según la estratificación de riesgo.
Este tratamiento tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes, mostrando la literatura un abanico de complicaciones físicas y neurocognitivas en un cerebro aún en desarrollo, que incluyen hipotonía, disfagia, labilidad emocional y el síndrome de mutismo cerebeloso. Estas complicaciones pueden estar en relación con cambios microestructurales de la sustancia blanca cuantificables mediante técnicas como la difusión por RM. En difusión se cuantifica el movimiento Browniano de las moléculas de agua en los tejidos, que puede servir como indicador de las propiedades microestructurales subyacentes de la sustancia blanca cerebral. El ADC se puede utilizar como parámetro para cuantificar estos cambios, asociándose valores bajos de ADC a aumento de celularidad tumoral. DTI es una aplicación de la difusión por RM que modela la magnitud y direccionalidad del movimiento de las moléculas de agua, que de forma indirecta es indicativo de la disposición de los tractos de sustancia blanca. Los parámetros utilizados son FA (medida de la direccionalidad), MD (marcador de la extensión de la difusión de agua), AD (magnitud de la difusión que es paralela a la dirección principal) y RD (magnitud que es perpendicular a la dirección principal). Estos parámetros se pueden comparar con los de sujetos sanos para cuantificar daño estructural así como para reconstruir tractos de sustancia blanca. FA es el parámetro más utilizado, ya que no solo mide direccionalidad sino la anisotropía del movimiento de agua dentro del vóxel, de forma que cuando existe un daño a la sustancia blanca se describe una disminución de FA y aumento de MD, esto es, disminuye la anisotropía del movimiento de agua.
Material y métodos:
Existen numerosos artículos en la literatura que analizan los cambios microestructurales del cerebro de los pacientes tratados de meduloblastoma utilizando difusión por RM. Los autores hicieron una revisión, seleccionando aquellos que utilizaran ADC o parámetros de DTI (FA, MD, AD o RD) para cuantificar los cambios en la sustancia blanca de estos pacientes. Incluyeron estudios transversales y longitudinales en los que la cohorte estaba compuesta tanto por meduloblastomas exclusivamente, como por meduloblastomas y otros tumores cerebrales. Estos estudios se clasificaron según la técnica de análisis que emplearan en “whole-brain” (comparan el promedio de los parámetros de difusión en todo el cerebro), “voxel-level” (calcula parámetros de DTI en cada voxel de sustancia blanca), “ROI” (compara parámetros de DTI en regiones de interés con pacientes sanos) y tractografía (se comparan tractos de sustancia blanca segmentados a partir de parámetros DTI). También se clasificaron según el área cerebral a estudio y según los resultados encontrados, obteniendo una n final de 35 trabajos para la revisión.
Resultados:
Asociaciones entre parámetros de difusión y características del tumor y su tratamiento
Modalidad de tratamiento: la evidencia apunta a que la modalidad de radioterapia, intervalo entre las dosis así como la dosis de radiación afectan a la sustancia blanca, produciendo un descenso de FA y un aumento de la difusividad, y que estos cambios son región dependiente, mostrando un estudio mayor susceptibilidad del tracto corticoespinal. Sin embargo, estos cambios son contradictorios entre estudios probablemente por heterogeneidad entre metodología así como selección de pacientes.
Características del tumor: los tumores más voluminosos se asocian a aumentos de MD y AD, lo que indica que existen cambios en la sustancia blanca pre-tratamiento, bien por infiltración o por efectos compresivos. Sin embargo estos cambios parecen permanecer estables años post-tratamiento, de forma que se establece un daño en la sustancia blanca supratentorial en un estadio inicial antes del tratamiento. También parece existir diferencias en los grupos de bajo y alto riesgo, presentando los tumores de alto riesgo valores de FA significativamente menores.
Edad: la edad se conoce que afecta de forma fisiológica a los parámetros de difusión, con un aumento de FA y disminución de la difusividad conforme aumenta la edad debido a la mielinización progresiva. El diagnóstico a una edad más temprana se asoció con un FA disminuido así como un aumento de los parámetros de difusividad, AD y RD post-tratamiento. Esto parece indicar, que el cerebro es más susceptible a los cambios inducidos por tratamiento o por el tumor según edad.
Asociaciones entre parámetros de difusión y resultados neurocognitivos
La asociación entre cambios microestructurales y secuelas a nivel neurocognitivo se ha estudiado previamente. Estudios previos han asociado descensos de FA en la sustancia blanca cerebral de forma difusa con resultados en tests cognitivos más pobres. Puntuaciones más bajas en tests de coeficiente intelectual se asocian con valores elevados de ADC y disminuciones de FA, también estos cambios se han asociado con bajo rendimiento escolar, problemas de atención, velocidad de procesamiento, etc. Además, alteraciones en los valores de ADC se han asociado con el síndrome del mutismo cerebeloso. Globalmente, existe una asociación entre la integridad de la sustancia blanca representada por valores de FA y secuelas neurocognitivas, más en concreto con disminuciones de FA.
La edad parece jugar un papel entre estas asociaciones si bien su efecto no es claro. Estos cambios descritos pueden utilizarse potencialmente para preceder el impacto que tendrá a nivel cognitivo el meduloblastoma así como su tratamiento y en última instancia mejorar la calidad de vida.
Los autores finalmente concluyen que es probable que la naturaleza de estos cambios microestructurales en las distintas regiones de la sustancia blanca no sea uniforme entre pacientes, ya que el cerebro está en desarrollo y las distintas regiones serán más susceptibles que otras a cambios por el tumor o la radioterapia. El tipo de tumor y de tratamiento, así como las características de los pacientes y la edad, pueden ser factores que contribuyen a la naturaleza de estos. Una limitación de esta revisión es incluir estudios cuyas cohortes son tan heterogéneas, tanto en características de los pacientes como de los tumores lo que constituye una fuente de variabilidad. Se necesitan más estudios para explorar estas asociaciones y comprender mejor las implicaciones en el cerebro en desarrollo, más en concreto estudios que analicen la influencia que tienen estos factores para distinguir entre cambios atribuibles al tumor, al tratamiento, y al tipo de tumor y con ello construir modelos que permitan predecir los cambios de estos pacientes. La comprensión de estos cambios en un futuro próximo podría utilizarse para predecir las secuelas neurocognitivas de estos pacientes y así en última instancia mejorar la atención y neurorrehabilitación de los mismos.
Valoración personal:
Me ha parecido un artículo muy interesante y didáctico por varios motivos. En primer lugar puede utilizarse como una revisión sucinta y práctica de los principios de análisis cuantitativo en difusión por RM. En segundo lugar creo que es un ejemplo paradigmático del interés creciente que existe de las aplicaciones de RM cuantitativa en oncología y como en muchos escenarios clínicos puede traducirse en aplicaciones clínicas reales.
Ciñéndonos a la revisión, creo que tiene varios puntos débiles: si bien su objetivo no es ser una revisión sistemática de la literatura al respecto, no especifican los recursos de búsqueda y consulta que hicieron para la recogida de la evidencia disponible, ni qué criterios se emplearon en la exclusión de los mismos. Tampoco se describe qué criterios se emplearon para decidir qué estudios eran elegibles ni las evaluaciones del riesgo de sesgo de cada uno de los estudios presentes. La inclusión de estudios tan heterogéneos entre sí dificulta la generabilidad de sus resultados, habiendo incluido estudios cuyas cohortes incluían pacientes tanto de meduloblastoma como de otras neoplasias cerebrales en las que muy seguramente también existan cambios de la microarquitectura cerebral pre-tratamiento y con otras alteraciones específicas que han introducido variabilidad a los resultados. Muchos de los estudios incluidos siguen una aproximación longitudinal, lo cual es útil para estudiar el efecto a largo plazo de estos tumores pero no permite discernir entre los efectos atribuibles a la neoplasia y aquellos atribuibles a su tratamiento. La realidad es que el impacto neurocognitivo es resultado de una interacción compleja entre el tumor, su extensión y tipo, el tratamiento aplicado y su modalidad así como otros factores como la edad. Sería beneficioso incluir en la discusión cómo estos hallazgos pueden traducirse en cambios prácticos en la atención clínica, más en concreto cómo pueden influir en las decisiones de tratamiento o en el seguimiento a largo plazo de los pacientes.
Sin embargo entre sus puntos fuertes destacaría la forma en la que se presenta de forma resumida los resultados de todos los estudios incluidos así como su clasificación según la técnica de análisis que emplean, lo que facilita la trazabilidad de los resultados para su consulta. Otro punto fuerte es el apartado “future directions” ya que incluye no solo posibles soluciones a la fuente de sesgos inherente a este tipo de análisis sino futuras líneas para continuar en este campo, muchas de ellas de actualidad radiológica absoluta como son constrained spherical deconvolution y neurite orientation dispersion diffusion imaging que son técnicas complejas de análisis cuantitativo en difusión.
Globalmente, creo que es un artículo valioso para actualizarse en un tema de interés en neurorradiología así como para orientar futuras líneas de investigación en este escenario clínico que se traduzcan en herramientas reales de nuestra práctica clínica.
Clemente García Hidalgo
Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia, R1
cbseram.com 
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