Artículo original: Yamazaki M, Watanabe S, Tominaga M, Yagi T, Goto Y, Yanagimura N, et al. 18F-FDG-PET/CT Uptake by Noncancerous Lung as a Predictor of Interstitial Lung Disease Induced by Immune Checkpoint Inhibitors. Academic Radiology 2024-09.
DOI: https://10.1016/j.acra.2024.08.043
Sociedad: The Association of Academic Radiology (AAR) (@aaradiol)
Palabras clave: FDG-PET/CT; Immune checkpoint inhibitor; Immune-related adverse event; Interstitial lung disease; Lung cancer.
Abreviaturas y acrónimos utilizados: AI (artificial intelligence); FDG-PET/CT (18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography); ICIs (immune checkpoint inhibitors); ILA (interstitial lung abnormality); ILD (interstitial lung disease); irAEs (immune-related adverse events); NCL (non cancerous lung); OR (odd ratio); p (significance value), PD-1/PD-L1 (programmed death-1/ligand-1); SUVmax (maximum standardized uptake value); TGA (total glycolytic activity).
Línea editorial del número: la revista internacional Academic Radiology está vinculada a distintas asociaciones y sociedades, entre las que se encuentra la Asociación de Radiología Académica (previamente la Asociación de Radiólogos Universitarios). Realiza una publicación mensual que ofrece fundamentalmente artículos sobre investigaciones originales, revisiones, metaanálisis y cartas al editor, entre otros, sobre distintos ámbitos del diagnóstico e intervención por imagen. En el número 9 del volumen 31 de este mes de septiembre se incluyen varias investigaciones originales en prensa, entre las que destaca aquella que realiza un estudio predictivo sobre la presencia de metástasis linfáticas en cáncer endometrial basándose en radiómica del Doppler color, y varios metaanálisis, a destacar el que analiza la utilidad de la RM multiparamétrica para la detección de cáncer de próstata en pacientes biopsia-naive.
Motivos para la selección: la inmunoterapia ha cobrado mucha importancia durante la última década en distintos campos de la medicina, especialmente el oncológico. Es fundamental que, como radiólogos, nos actualicemos periódicamente en sus complicaciones potenciales, sobre todo aquellas en las que la actuación clínica ha de ser incisiva y rápida por la urgencia que requieren. Conociendo la epidemiología del cáncer de pulmón, que constituye uno de los más incidentes y mortales dentro del espectro oncológico, y el uso de la inmunoterapia en su tratamiento (en concreto, del uso de inhibidores del PD1/PD-L1), he elegido revisar este artículo por su línea de investigación en la aparición de una de las complicaciones potenciales y más mortales de la misma: la enfermedad pulmonar intersticial.
Resumen:
Introducción
Los inhibidores del check-point son fármacos anti-PD1/PD-L1 y tienen un papel fundamental en el tratamiento del cáncer de pulmón. No obstante, presentan múltiples efectos adversos, pudiendo presentar alteraciones en prácticamente cualquier órgano. Entre ellos, la enfermedad pulmonar intersticial destaca por su mortalidad, a la que algunas revisiones señalan como la principal causa de muerte ligada a estos fármacos. La presencia de ILA o ILD previas son factores de riesgo conocidos para el desarrollo de ICI-ILD, lo que sugiere que la inflamación pulmonar previa podría elevar el riesgo de sufrir ICI-ILD.
Dado el potencial que tiene el marcador FDG para depositarse en tejidos inflamados, el objetivo de este estudio es valorar la asociación entre el depósito de FDG en tejido pulmonar no tumoral en un estudio PET-TC previo al tratamiento con inhibidores PD1/PD-L1 y la aparición de enfermedad pulmonar intersticial post tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional retrospectivo acorde a la Declaración de Helsinki. Se incluyeron pacientes con cáncer de pulmón en estadio II-IV o con cáncer de pulmón recurrente que recibieron ICI en la Universidad Médica de Niigata y el Hospital Dental entre agosto de 2016 y agosto de 2022 y a los que se les realizó un FDG-PET/TC en el periodo de tres meses previo al inicio del tratamiento. Se excluyeron aquellos en los que la valoración de la captación de FDG no era óptima y pacientes con cáncer de pulmón bilateral.
Se adquirieron dos fases de PET-TC: una precoz (50 minutos) y otra tardía (90 minutos). En la evaluación de la captación de FDG en NCL y en tejido tumoral únicamente se analizaron los parámetros obtenidos en la fase precoz. Primero se realizó una segmentación automática por inteligencia artificial del NCL en imágenes de TC y se trasladó a las imágenes de PET para evaluar los focos de captación de FDG, excluyendo de la segmentación tejidos con SUV > 2,5 (considerados como afectación tumoral). Dada la dificultad para diferenciar claramente NCL de tejido tumoral en algunos pacientes (por metástasis difusas, linfangitis o atelectasias) únicamente se evaluó el pulmón sano contralateral del paciente, excluyendo pacientes con afectación tumoral bilateral. La segmentación automática fue revisada por dos radiólogos independientes. Con esta premisa, se calculó el NCL-SUVmáx, NCL-SUVmean y NCL-TGA; estos dos últimos, en torno a cuatro umbrales de SUV (0.5, 1.0, 1.5, 2.0), ya que no existe uno concreto marcado por la evidencia.
Asimismo, dos radiólogos independientes con experiencia en TC de tórax evaluaron la presencia de enfisema e ILA en las imágenes previas al tratamiento con inmunoterapia.
El diagnóstico de ICI-ILD lo realizó el médico a cargo tomando en conjunto datos clínicos y radiológicos y tras haber excluido otras causas (infección, progresión tumoral, insuficiencia cardiaca, neumonitis rádica).
En el análisis estadístico se utilizó el test de Fisher para comparar la incidencia de ILD entre grupos, así como para comparar los parámetros del FDG-PET (previa binarización con el índice de Youden). Se realizó un análisis univariable para examinar la asociación entre distintos datos clínicos del paciente y la ICI-ILD. Algunos de dichos factores fueron incluidos en un estudio multivariable posterior, realizado a través de una regresión logística. La incidencia acumulada de ICI-ILD entre grupos se comparó con el test de log-rank. La concordancia interobservador fue evaluada con el test de Kappa.
Resultados
Se incluyeron 165 pacientes (130 hombres y 35 mujeres) con cáncer de pulmón primario, con una mediana de edad de 71 años. La mediana de tiempo de seguimiento posterior fue de 404 días. Durante dicho periodo, 28 (17%) desarrollaron ICI-ILD.
Para valores altos de NCL-SUVmax, NCL-SUVmean y NCL-TGA1.0 se observó una mayor aparición de ILD (p=0,003), siendo el NCL-TGA1.0 el que mostró mayor OR (6.088) para el desarrollo de ILD. La edad (75 años o más) y la existencia de ILA previa resultaron ligeramente mayores en el grupo de pacientes con ILD, aunque la diferencia no resultó significativa. En el estudio multivariante, únicamente se vio asociación entre NCL-TGA1.0 y la incidencia de ILD (OR 6,588; p=0,002). La incidencia acumulada de ILD fue mucho mayor en el grupo de pacientes con valores altos de NCL-TGA1.0 (hasta 58.4%). Aunque la proporción de casos graves de ILD fue mayor para NCL-TGA1.0 altos, la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Discusión
Tanto el SUVmax, SUVmean como el TGA del tejido pulmonar no tumoral mostraron estar asociados al desarrollo de ILD en el análisis univariante, siendo el TGA el valor con mayor OR. Además, este parámetro tiene en cuenta múltiples vóxeles y es un marcador en el pronóstico del cáncer de pulmón; sin embargo, el SUVmax se mide en vóxel único y existen múltiples factores que pueden afectar su medición (ej. la pérdida de volumen pulmonar). Todo ello sugiere que el TGA puede ser un indicador más apropiado que el SUV aislado para cuantificar la inflamación pulmonar.
Valores de NCL-TGA1.0 altos se han asociado a mayor proporción de ICI-ILD, siendo también mayor su incidencia acumulada de desarrollo a largo plazo. La proporción de casos graves también es mayor en este subgrupo, aunque no se hallaron diferencias estadísticamente significativas. Estos resultados sugieren que habría que evitar la ICI en este subtipo de pacientes o, al menos, ser más precavidos en su uso y extremar su monitorización.
Los puntos fuertes del estudio son, fundamentalmente, ser el primer estudio en encontrar asociación entre la captación de FDG en NCL y el desarrollo de ICI-ILD y haber empleado segmentación automática por inteligencia artificial para realizar los cálculos (lo que aumenta su reproducibilidad). No obstante, existen múltiples limitaciones: es un estudio observacional retrospectivo con una muestra relativamente pequeña; se incluyeron pacientes con cáncer de pulmón en distintos estadios y con historiales de tratamiento diferentes. Además, no se analizó la fase tardía del PET-TC, ni se tuvieron en cuenta distintos factores que afectan a la medición del SUV, ni es posible concluir que los umbrales utilizados sean óptimos para la predicción de ILD, ya que no se dispone de un umbral de SUV estandarizado para SUV<2,5. Tampoco se evaluó el NCL con captación alta de FDG (>2,5) ya que fue el umbral marcado para descartar origen tumoral. Tampoco se realizó un análisis de subgrupos entre pacientes con ILA preexistente y pacientes con pulmón normal. Por todo ello, es necesario confirmar la reproducibilidad de estos hallazgos mediante estudios multicéntricos prospectivos con muestras mayores.
Valoración personal:
Este artículo me ha llamado la atención por varios motivos. Considero que se trata de una propuesta de una línea de investigación muy interesante, aún en desarrollo, pero que puede ofrecer un beneficio importante a los pacientes con cáncer de pulmón. No obstante, los ICI son cada vez más empleados en distintos ámbitos de la medicina, por lo que sería adecuado extender este tipo de estudio a otros campos.
Aunque la investigación ofrece resultados positivos en cuanto a la utilidad del PET-TC en estos casos, estos se plantean de una forma demasiado categórica y afirmativa. No debemos olvidar que el diseño del estudio es muy limitado y que sería interesante realizar un trabajo prospectivo y multicéntrico, con una muestra mucho mayor, así como realizar distintos análisis de subgrupos (teniendo en cuenta los distintos ICI, patología pulmonar previa vs pulmón sano, etc.) y teniendo en cuenta factores de confusión que puedan afectar a los valores de SUV. También sería interesante ver el comportamiento de estas regiones en la fase tardía del PET-TC.
Otro punto fuerte que destacan es el uso de inteligencia artificial en la segmentación pulmonar. Aunque es cierto que permite obtener datos de una forma más objetiva, no existe una estandarización de las herramientas de inteligencia artificial disponibles, lo que limita su reproducibilidad y validación externa. Es necesario, por tanto, que exista cierto consenso en los programas utilizados en futuros estudios.
Elena Luque Beltrán
Hospital Clínico San Carlos. R3.
elenalu97@gmail.com
cbseram.com 
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