Actualización en la valoración de la respuesta a tratamiento sistémico del hepatocarcinoma avanzado

Artículo original: Masch WR, Kampalath R, Parikh N, Shampain KA, Aslam A, Chernyak V. Imaging of treatment response during systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Abdom Radiol. 

DOI: 10.1007/s00261-021-03100-0 

Sociedad: Society of Abdominal Radiology (SAR)

Palabras clave: hepatocellular carcinoma, treatment response assessment, systemic therapy, CT, MRI.

Abreviaturas y acrónimos utilizados: SBRT (stereotactic body radiation therapy), CHC (carcinoma hepatocelular), TS (tratamiento sistémico), TLR (tratamiento locorregional), SG (supervivencia general), TC (tomografía computarizada), RM (resonancia magnética), LI-RADS (Liver Reporting and Data System), RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), mRECIST (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), mIK (multi-inhibidores de quinasas), Anti-VEGF (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular), CPI (checkpoint inhibitor).

Línea editorial: En el mes de mayo, la revista Abdominal Radiology publica múltiples artículos sobre hepatocarcinoma: desde el uso de la ecografía con contraste para su detección, como el uso de técnicas como la SBRT, o el artículo que analizamos en esta revisión. 

Motivo de selección: Me parece interesante conocer en qué se basan los criterios de respuesta radiológica, así como sus principales limitaciones. También creo que es importante que el radiólogo esté familiarizado con las indicaciones de cada tratamiento y conozca qué escenarios puede encontrarse en la evaluación radiológica de la respuesta a cada uno de ellos.

Resumen:

El tratamiento sistémico (TS) para el carcinoma hepatocelular (CHC) se aplica en pacientes con tumores irresecables, generalmente con enfermedad extrahepática o intrahepática no susceptible de tratar con tratamientos locorregionales (TLR). La incidencia de CHC está aumentando, y existe un número creciente de agentes disponibles para el tratamiento de la enfermedad avanzada. La evaluación radiológica de la respuesta al tratamiento es fundamental en el manejo de estos pacientes. El papel del radiólogo es identificar tanto los signos de respuesta como de fracaso del tratamiento, incluyendo la identificación de efectos adversos que también puedan afectar a la calidad de vida del paciente; esto permite abandonar tratamientos poco útiles para el paciente. En este contexto, es importante que los radiólogos estén familiarizados con los agentes terapéuticos actuales y sus criterios de respuesta, siendo el objetivo de este artículo hacer una descripción general de los conceptos importantes en el tratamiento desde el punto de vista radiológico.

1. Pacientes candidatos a TS

El sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) tiene en cuenta la carga tumoral, la función hepática y el estado funcional del paciente. Basándonos en esta clasificación, el TS se da a:

  • Pacientes en estadio C (avanzado). Son aquellos que tienen cirrosis Child-Pugh A o B y al menos uno de los siguientes: un estado funcional de 1-2, invasión vascular o diseminación extrahepática.
  • Pacientes en estadio B (intermedio) que no son candidatos o que han progresado a pesar del TLR. Son aquellos que tienen cirrosis Child-Pugh A o B y CHC multinodular (> 3 en número o > 3 cm de tamaño) sin invasión macrovascular o enfermedad metastásica extrahepática.

Por lo tanto, la presencia de invasión macrovascular o enfermedad metastásica clasifican a los pacientes directamente en el estadio C, sin posibilidad de TLR, únicamente TS. Es de destacar que, en ausencia de los criterios radiológicos previos, un estado funcional disminuido también elevará al paciente al estadio C. 

2. Tipos de tratamientos sistémicos para CHC avanzado

Actualmente existen nuevos TS que pueden emplearse tras la progresión o intolerancia al tratamiento de primera línea. Los medicamentos aprobados se clasifican en tres grupos: 

  • Multi-inhibidores de quinasas (mIK). Alteran múltiples cascadas de fosforilación que dan como resultado regulación a la baja de la transcripción de genes de proliferación celular, apoptosis tumoral y supresión de angiogénesis. Los aprobados actualmente por la FDA son sorafenib, lenvatinib, regorafenib y cabozantinib. 
  • Inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF). Anticuerpos monoclonales que inhiben la angiogénesis. Son bevacizumab y ramucirumab.
  • Inhibidores del punto de control inmunitario (iPCI). Forma de inmunoterapia que promueve respuestas inmunitarias antitumorales mediante anticuerpos monoclonales que bloquean las vías inhibidoras que previenen la apoptosis. Son atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab. 

3. Evaluación de la respuesta al tratamiento

3.1. Consideraciones generales

Para el manejo adecuado de los pacientes con CHC avanzado que reciben TS se requiere una valoración radiológica precisa de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, ésta valoración tiene algunos inconvenientes:

  • Los pacientes candidatos a TS es frecuente que tengan cirrosis de base.
  • La carga tumoral viable en estos pacientes a menudo es difícil de cuantificar, particularmente cuando tienen un patrón de crecimiento infiltrativo
  • Los cambios en el realce tumoral de un estudio a otro son frecuentes y dificultan la distinción del tejido tumoral del parénquima cirrótico benigno adyacente. 

Ante esta situación, un enfoque simplificado para evaluar la respuesta al TS del CHC avanzado podría constar de tres conceptos importantes que los radiólogos deben conocer:

  • La disminución del realce tumoral en TC o RM es un hallazgo de buena respuesta y debe interpretarse como tal. Otros hallazgos que se suelen asociar, aunque menos validados por el momento, son la disminución concomitante en la restricción a la difusión y la hiperintensidad de señal en T2. 
  • La ausencia de disminución del tamaño del tumor no implica necesariamente el fracaso del tratamiento. En el estudio SHARP (2007), en base al cual se aprobó el uso de sorafenib, y que se basó en las mediciones RECIST, se vio que aunque sorafenib mejoró la longevidad de los pacientes con CHC avanzado, lo hizo sin inducir una respuesta significativa según RECIST. 
  • Es más importante identificar una progresión de enfermedad a pesar del tratamiento que la cuantificación exacta de la respuesta al tratamiento. Es decir, tiene más repercusión identificar un aumento de carga tumoral dentro del hígado (nuevos focos o mayor tamaño de los preexistentes), lesiones en los vasos sanguíneos o enfermedad metastásica, ya que esto provocará un cambio en el tratamiento. Por el contrario, la enfermedad estable, la respuesta parcial o la respuesta completa permitirán que continúe el régimen de tratamiento, siempre que no haya una toxicidad significativa del fármaco.  

3.2. Valoración de la invasión macrovascular

  • Es importante detectar con precisión la invasión macrovascular, ya que se ha asociado con una disminución de la SG en pacientes tratados con TS. 
  • “Tumor in vein” – invasión venosa macroscópica. Se clasifica como «LR-TIV» en LI-RADS v2018. Es la presencia de tejido con realce inequívoco en una vena. Cuando es pequeño puede ser difícil de detectar; es recomendable examinarlo cuidadosamente y apoyarse en imágenes de difusión y potenciadas en T2, particularmente en la vecindad de tumores grandes y en casos de HCC con un patrón de crecimiento infiltrativo. 

3.3. Valoración de la enfermedad metastásica

La enfermedad metastásica ocurre con mayor frecuencia en los ganglios linfáticos regionales, los pulmones y el hueso, y tiende a ser más notoria en la fase arterial y en las imágenes de difusión. 

3.4. Criterios de respuesta

Los principales ensayos clínicos de fase III hasta la fecha han utilizado criterios como RECIST o mRECIST. Éstos, aunque pueden ser útiles, no están lo suficientemente validados para los tratamientos más actuales. 

  • RECIST. Se basa en el tamaño general del tumor en su evaluación de la respuesta; sin embargo, muchos CHC que responden a la TS muestran una disminución en el realce sin disminución del tamaño. Por lo tanto, los criterios RECIST pueden clasificar erróneamente la respuesta parcial como enfermedad estable y subestimar la tasa de respuesta objetiva (TRO).
  • mRECIST. Aborda parcialmente este problema al introducir el concepto de “tumor viable”, cuantificado por el tamaño del tumor con realce en fase arterial, por eso detecta TRO más altas. Un inconveniente es que muchos pacientes con CHC tienen tumores que no cumplen los criterios de “lesión diana”, que son: deben poder medirse con precisión en al menos una dimensión, deben ser adecuados para mediciones repetidas y deben mostrar realce en la fase arterial. 
  • Por su parte, el sistema LI-RADS no ha sido validado para pacientes que reciben TS. 
  • Futuro. Otras características de imagen que no se incluyen todavía podrían permitir una evaluación más afinada de la respuesta al tratamiento:
    • El grado de realce en fase arterial con respecto al resto del hígado
    • El grado de restricción a la difusión 
    • El grado de hiperintensidad en T2 con respecto al resto del hígado

3.3. Consideraciones para inmunoterapia

Muchos de los regímenes farmacológicos incluyen un agente de inmunoterapia como parte del tratamiento. El término pseudoprogresión se refiere a un aumento temporal del tamaño del tumor que precede a una respuesta al tratamiento y una reducción del tumor, fenómeno bien descrito en el melanoma y otros tumores sólidos.

Para abordar este problema, se han elaborado criterios de respuesta inmunitaria, que recomiendan la confirmación de la progresión 4 semanas después de que se observe radiológicamente el aumento de tamaño inicial en el contexto de la inmunoterapia. 

En conclusión, hoy en día cobra especial importancia que los radiólogos conozcan qué tipo de TS se le está administrando al paciente y conozca las limitaciones de cada uno de los criterios de respuesta.

Valoración personal:

Puntos positivos: Es un artículo de estructura sencilla, no muy extenso, de actualización en un tema concreto que cumple su objetivo. Incluye los principales regímenes de tratamiento y detalla el orden de las líneas, sirviendo como documento de consulta cuando nos encontremos en el día a día con el caso de un paciente tratado con TS para HCC. Me parece interesante que plantee líneas de futuro en los criterios de respuesta. 

Puntos negativos: Podría incluir más ejemplos de imagen, tratándose de un artículo radiológico. 

Cristina Biosca Calabuig

Hospital Clínic Universitari de València, R3

bioscacalabuig@gmail.com

@c_biosca

Acerca de

Residente de Radiodiagnóstico en el Hospital Clínic Universitari de València.

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Publicado en Abdominal Radiology, Revistas

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