Aprendizaje automático y biomarcadores de imagen en el glioma

Artículo original: Booth TC, Williams M, Luis A, Cardoso J, Ashkan K, Shuaib H. Machine Learning and glioma imaging biomarkers, Clin. Radiol. 2020 Jan; 75 (1): 20-32

Sociedad: The Royal College of Radiologists (@RCRadiologists)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.crad.2019.07.001

Palabras clave: N/A

Abreviaturas y acrónimos utilizados: RM (resonancia magnética), AA (aprendizaje automático), PET (tomografía por emisión de positrones), FLAIR (recuperación de inversión atenuada de fluido),  SVM (máquina de soporte vectorial), DSC (susceptibilidad dinámica de contraste).

Línea editorial del número: 

Este número de Clinical Radiology incluye una sección especial referida a la inteligencia artificial. Está formada por seis artículos que tratan tanto de su implantación en la práctica clínica, como “From hype to hope to hard work: developing responsible AI por radiology”, como de la extracción de características radiómicas, como en el artículo que hoy tratamos. En la sección de artículos originales encontramos dos artículos más sobre inteligencia artificial. Por otra último, en la sección de publicaciones online existe un buen número de artículos referidos a la oncología, como “Protocol-driven multidetector SPECT/CT: integration of hybrid imaging into the routine workflow of whole-body bone scintigraphy in oncology patients”.

Motivos para la selección: 

Uno de los problemas de la literatura sobre aprendizaje automático es el uso en las investigaciones de tecnologías poco conocidas y complejas, lo que dificulta la lectura de este tipo de artículos. Por este motivo, este trabajo pretende acercar y facilitar la comprensión del uso del aprendizaje automático en la extracción de biomarcadores de imagen neurooncológicos. Cabe destacar que esta revisión ha sido uno de los artículos más leídos y descargados del mes.

Resumen:

La resonancia magnética (RM) se usa en el diagnóstico y seguimiento del paciente neurooncológico al proveer las imágenes estructurales rutinarias de detalles anatómicos, información patológica, e incluso de detalles fisiológicos adicionales cuando se emplean técnicas avanzadas. Así, el análisis cualitativo de una nueva masa intracraneal ayuda en el diagnóstico y puede determinar en la práctica clínica habitual si proceder o no con una biopsia confirmatoria o resección.

Actualmente, en el contexto de la investigación se emplean análisis de imagen para determinar la respuesta al tratamiento de gliomas de alto grado, la mayoría basados en medidas lineares simples. No obstante, algunas pueden complicarse dada la gran variedad de formas que pueden presentar los tumores y que los hacen en ocasiones difíciles de definir.

Gran parte de la investigación en el análisis de imágenes trata de extraer información cuantitativa subyacente de las bases de datos de imágenes para desarrollar biomarcadores que puedan no ser visibles al ojo humanos: la radiómica. Existen investigaciones que emplean para ello métodos estadísticos tradicionales o modelos de aprendizaje automático (AA), e incluso otras que se basan en ambos.

Desde hace más de dos décadas se emplea el AA en la neurooncología, aplicando redes neuronales en tareas de clasificación. Sin embargo, trabajos recientes se han beneficiado de la mejora de la tecnología para permitir el uso de un AA supervisado y no supervisado. No obstante, por ahora la mayor parte del trabajo de la radiómica utiliza técnicas explícitas elegidas por los investigadores.

Para la búsqueda de artículos se utilizaron las bases de datos MEDLINE y PubMed. Se incluyeron revisiones publicadas entre septiembre de 2008 y septiembre de 2018  e investigaciones originales entre septiembre de 2013 y septiembre de 2018 centrados en la aplicación del AA para la extracción de biomarcadores en el seguimiento de gliomas de alto grado. 

La muestra final fue de 20 artículos en los que se evaluaban principalmente biomarcadores pronósticos, y otros 14 basados principalmente en biomarcadores de monitorización.

Biomarcadores de monitorización. Se miden en serie y pueden detectar cambios en la extensión de la enfermedad, proporcionando evidencia sobre el tratamiento o evaluando su seguridad.

El tumor cerebral maligno primario más frecuente es el glioblastoma, que presenta una progresión libre de enfermedad en un año del 15% y una supervivencia media de 14,6 meses. El tratamiento estándar actual es la cirugía de reducción máxima y la radioterapia, con temozolamida concomitante y adyuvante. La radioterapia está asociada con pseudoprogresión, que es un falso positivo de progresión de la enfermedad en los seis meses siguientes a la quimioradioterapia. Esto ocurre en un 20-30% de los casos y está asociada a mejores resultados clínicos. No obstante, influye en el manejo clínico, pues obliga a decidir si continuar con la temozolamida adyuvante o no. Por esta razón, una técnica de imagen que diferenciara fielmente la progresión de la pseudoprogresión permitiría un cambio precoz en la estrategia de tratamiento. Esto tendría un impacto significativo, pues solo el 50% de los pacientes con glioblastoma reciben tratamientos de segunda línea.

Los términos pseudoprogresión y radionecrosis suelen ser confundidos y no son términos intercambiables, porque existen diferencias clínicas, radiológicas, histopatológicas y moleculares. Además, mientras que la pseudoprogresión ocurre durante o en los seis meses posteriores a la quimioradioterapia, la radionecrosis ocurre pasado este período de tiempo. De esta manera, también sería beneficioso una técnica de imagen que discriminara la progresión de la radionecrosis, pues permitiría al neurooncólogo implementar o no una segunda línea de tratamiento.

Existen múltiples técnicas de AA que se pueden emplear para la extracción de biomarcadores de monitorización:

• “Going solo”: un único tipo de imagen puede utilizarse para analizar la pseudoprogesión. Así, aumentarían las posibilidades de su en la práctica clínica. Existen tres estudios que lo demuestran con una variedad de técnicas. En el primero, se usó un algoritmo de AA para diferenciar la progresión de la pseudoprogresión en una fase temprana. Se observó que los casos con progresión presentaban un aspecto de hiperintensidad en secuencias potenciadas en T2 heterogéneo, grande y morfología de fronda. Por otro lado, aquellos con pseudoprogresión mostraban en estas mismas secuencias un aspecto de una entidad definida y diferente del edema vasogénico y de la radionecrosis. En el segundo estudio, utilizando la tomografía por emisión de positrones (PET), se pudo distinguir la progresión de la pseudoprogresión con un 90% de precisión. El tercero demostró que un modelo de red neural convolucional con imágenes postcontraste potenciadas en T1 funcionaba mejor al combinarlo con parámetros clínicos. 
• “Over time”: una serie de imágenes longitudinales pueden utilizarse para analizar la pseudoprogresión. Se ha demostrado que los pacientes con progresión presentan una mayor anisotropía fraccional debido a la orientación de la sobreproducción de matriz extracelular en los glioblastomas. Con todo, el método empleado sería de difícil implantación en la práctica habitual.
• Combinaciones: múltiples tipos de imagen pueden combinarse para analizar pseudoprogresión.  En un estudio que trataba de diferenciar la progresión de la pseudoprogresión en los tres meses siguientes a la quimioradioterapia usando características estructurales simples y tridimensionales de primer orden, se observó en los casos de progresión las lesiones eran circulares, hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 y realzaban presentando un aspecto compacto tras la administración de contraste en secuencias potenciadas en T1.
• “Old and new”: métodos bien establecidos de AA pueden emplearse con técnicas de imagen avanzadas para analizar pseudoprogresión. Una de las fortalezas de los estudios con modelos de regresión logística multivariante es que los resultados son interpretables pues se relacionan el aumento de la perfusión y de la permeabilidad como consecuencia del aumento de la angiogénesis, la orientación de la sobreproducción de matriz extracelular (anisotropía fraccional) y el aumento de la celularidad, que se sabe que están presentes en el anillo de realce del glioblastoma. 
• Combinaciones agrupadas: análisis no supervisados pueden ser aplicados en múltiples tipos de imagen para analizar la pseudoprogresión y múltiples efectos secundarios al tratamiento.
• Combinaciones y radionecrosis: múltiples tipos de imagen pueden ser combinados para analizar la radionecrosis. Se realizó un estudio para diferenciar la progresión de la radionecrosis en lesiones que realzan a los 9 meses tras la quimioradioterapia en glioblastomas y en metástasis. En las bases de datos de entrenamiento se consiguió una buena sensibilidad para distinguirlas en secuencias de recuperación de inversión atenuada de fluido (FLAIR). Además, en las bases de datos del test se obtuvo una precisión de 0,91 y de 0,5 para glioblastomas y metástasis, respectivamente.
• Aproximaciones basadas en voxels: pueden usarse para en el análisis de efectos secundarios al tratamiento. Con el propósito de distinguir progresión de los efectos secundarios del tratamiento en el glioma de alto grado, se entrenó un clasificador de núcleo linear y soporte vectorial (SVM) y se aplicó a todos los voxels de 44 imágenes de 20 pacientes. Se observó que el resultado podía ser interpretable y significativo, incluso cuando había diferentes respuestas locales de diferentes lesiones de un mismo paciente. Sin embargo, la muestra fue pequeña y se mezclaron tanto efectos secundarios como períodos de tiempo.
• Análisis de una respuesta completa. Un reciente estudio, que intentaba diferenciar una respuesta completa un mes antes de que la evaluación rutinaria por imagen lo detectara, concluyó que la mayor precisión provenía de características derivadas de imágenes con contraste potenciadas en T1 e imágenes de susceptibilidad dinámica de contraste (DSC) usando una SVM con función de base radial o clasificadores de refuerzo. 

Biomarcadores pronósticos. Identifican la posibilidad de un evento clínico, recurrencia o progresión basándose en la historia natural de la enfermedad. En un estudio se propuso que un algoritmo de AA determinara la supervivencia global empleando características de imagen de RM de rutina en pacientes con glioblastoma. Se concluyó que la supervivencia disminuía al aumentar la edad, el tamaño tumoral, la difusión tumoral, la proporción de hipointensidad en T2 en alguna región y los picos de perfusión. Aunque los resultados tienen una base biológica plausible, es un estudio unicéntrico por lo que su aplicación en la práctica clínica es limitada.

Biomarcadores predictivos. Identifican a los individuos propensos a experimentar un efecto favorable o desfavorable tras una intervención o exposición específica. En un estudio que aplicó técnicas de AA supervisado y no supervisado a información genómica, se estableció que el factor de regulación de interferón IRF9 y el gen de reparación XRCC1, involucrados en la supresión y prevención del cáncer, eran biomarcadores predictivos.

Las aplicaciones del AA en neurooncología se encuentran aún en una fase temprana de desarrollo y las técnicas aplicadas todavía no están preparadas para ser incorporadas a la clínica. Esto se debe a que la mayor parte de la evidencia obtenida es de bajo nivel y proviene de estudios retrospectivos y unicéntricos.

Por otro lado, los estudios basados en AA para conseguir biomarcadores neurooncológicos todavía deben demostrar su superioridad respecto a aquellos que emplean métodos estadísticos tradicionales. Además, también se debe demostrar el beneficio que aportan los estudios que han trabajado con una potencia de procesamiento computacional mayor frente a aquellos que utilizan ingeniería de características explícitas y clasificadores computacionales menos potentes. No obstante, e independientemente del método, el aumento de la capacidad de procesamiento y mejoras en el tratamiento de las bases de datos facilitaría la integración de datos de imagen con datos demográficos, clínicos y moleculares.

Valoración personal:

El tema tratado no sólo es interesante, sino que comienza a ser necesario familiarizarnos con este tipo de artículos, pues en un futuro no muy lejano este tipo de aplicaciones de aprendizaje automático se incorporarán a la práctica clínica habitual. Aunque es un artículo bien redactado y sin información redundante, presenta el inconveniente de necesitar conocimientos básicos sobre inteligencia artificial previos a la lectura del mismo. 

Tal y como se comenta en la propia revisión, la mayoría de los estudios incluidos eran unicéntricos y retrospectivos, por lo que la evidencia que aporta es pobre. Pero además, muchos de estos trabajos mezclan no solo períodos de tiempo, sino también la radionecrosis y la pseudoprogresión. Esta heterogeneidad demuestra debilidades significativas en la metodología de los estudios. Por otro lado, los artículos incluidos en esta revisión son previos a septiembre de 2018, lo cual, en términos de inteligencia artificial, podría significar que se encuentran superados por otros más recientes. 

Sara Gómez Peña

Hospital Clínico San Carlos (Madrid), R1

sagompe@gmail.com