La resonancia magnética y la tomografía computarizada identifican gliomas de bajo grado con mutación IDH clasificados erróneamente con codeleción 1p/19q por hibridación fluorescente in situ

Artículo original: Sohil HP, Prem PB. MRI and CT Identify Isocitrate Dehydrogenase (IDH)- Mutant Lower-Grade Gliomas Misclassified to 1p/19q Codeletion Status with Fluorescence in Situ Hybridization. Radiology 2020; 294 (1):160-167. 

DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2019191140

Sociedad: Radiological Society of North America (@RSNA)

Palabras clave: N/ A

Abreviaturas: IC (intervalo de confianza), AMC (análisis de microarray cromosómico), FISH (hibridación fluorescente in situ), FLAIR (del inglés fluid-attenuated inversion recovery, recuperación de la inversión atenuada del fluido), IDH (isocitrato deshidrogenasa), GBG (glioma de bajo grado), OMS (Organización Mundial de la Salud), RM (resonancia magnética), TC (tomografía computarizada).

Línea editorial del número: 

Radiology es la revista publicada por la Sociedad de Radiología de Norteamérica (junto con la revista Radiographics), considerada la de mayor factor de impacto dentro del campo de la radiología (7.6). De periodicidad mensual, el cuerpo de la revista lo conforman artículos originales, que incluyen comentarios de los artículos más relevantes y opiniones de expertos con respecto a nuevas tecnologías y técnicas. Con respecto a este último aspecto, en esta edición, destacan temas que generan controversia: el manejo de la hiperplasia ductal atípica en patología mamaria o la asistencia de la inteligencia artificial para mejorar la valoración de la axila con ecografía en cáncer de mama y la detección de nódulos malignos en radiografías de tórax. 

Dada que es la primera publicación del año, es interesante revisar el listados de las publicaciones top del 2019 que se detallan en la línea editorial. 

Motivos para la selección

La clasificación de los gliomas cerebrales se encuentra en constante desarrollo e incluye  la imagen, la histología y los marcadores moleculares. Me pareció interesante el artículo ya que destaca el aporte de la imagen cuando dichos resultados son discordantes, ya que una correcta correlación radiopatológica y en estos casos molecular tiene importantes consecuencias en el pronóstico y tratamiento de dichos tumores. 

Resumen

Según la Organización mundial de la Salud (OMS) los marcadores moleculares que definen a los gliomas difusos son: la presencia o ausencia de la  mutación de la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) y la codeleción 1p/19q.  

La mayoría de los gliomas de bajo grado (GBG) II-III contienen la mutación IDH e incluyen los oligodendriogliomas que asocian la presencia adicional de la codeleción 1p/19q y los astrocitomas que carecen de esta última mutación. 

La presencia de la codeleción 1p/19q está relacionada con un mejor pronóstico y respuesta a la quimioterapia. Para detectarla existen  muchos métodos, siendo la hibridación fluorescente in situ (en inglés FISH) el más confiable y ampliamente utilizado.  Sin embargo puede tener falsos positivos ya que las sondas utilizadas no pueden distinguir entre deleciones parciales o deleciones completas o se pueden producir artefactos que dificultan su lectura derivados de la inclusión y corte en parafina de la muestra.

Estudios recientes han descrito varios patrones de neuroimagen que definen ambas mutaciones (IDH y codeleción 1p/19q). 

El objetivo del estudio es demostrar si los patrones de neuroimagen en los gliomas difusos IDH mutados, pueden detectar gliomas clasificados erróneamente con codeleción 1p/19q mediante FISH.

Se incluyeron pacientes con GBG difusos (grado II-III de la OMS), IDH mutados, teniendo en cuenta el estado de la codeleción 1p/19q, y con RM prequirúrgica disponible que incluyó las secuencias T1, T2 y FLAIR. Se excluyeron los glioblastomas, los gliomas mutados IDH wild-type, gliomas en donde se desconocía la existencia de las mutaciones IDH o codeleción 1p/19q o en los que carecían de las secuencias adecuadas en la RM prequirúrgica. Finalmente se incluyeron un total de  112 pacientes. 

El análisis se dividió en primario y secundario. 

Análisis primario: consistió en la lectura de imágenes de RM y TC por dos neurorradiólogos con al menos 5 años de experiencia y se valoró la presencia de codeleción 1p/19q mediante un score de confianza (1= baja confianza, 2=moderada confianza 3= alta confianza). Los aspectos de la imagen tenidos en cuenta para diferenciar la presencia o ausencia de codeleción fueron la textura, el compromiso cortical, los márgenes, la presencia de calcificación y la localización. 

En caso de desacuerdo entre los dos radiólogos se asignó por defecto un score de confianza 1. 

En el  subgrupo en donde las predicciones de los radiólogos eran discordantes con respecto al resultado del FISH y el score fue mayor de 2 (n=9) la codeleción 1p/19q  se determinó por análisis de macroarray cromosómico. El resultado se comparó con la predicción de los neurorradiológos y el resultado del FISH. 

Análisis secundario: Se realizó por los mismos radiólogos dos meses después. 

Los parámetros de imagen incluyeron: márgenes (irregulares, mal definidos o afilados), textura (>75% homogénea o <75% homogénea), infiltración cortical (presente o ausente), calcificación/susceptibilidad magnética (presente o ausente), mismatch en la secuencia FLAIR (presente o ausente) y localización primaria (en lóbulo frontal o no). Los resultados se compararon con las predicciones realizadas en el análisis primario y con los resultados del FISH. 

Se describen exhaustivamente los materiales empleados tanto en la hibridación fluorescente in situ como en el análisis de microarray cromosómico. 

Para el análisis primario se calculó el porcentaje de concordancia entre la predicción de los radiólogos y los resultados del FISH y a través de un modelo de regresión logística se determinó si existe asociación entre el grado del glioma, la disponibilidad de la TC prequirúrgica y el score de predicción con el FISH. En el subgrupo en donde se determinó la codelecion 1p/19q por microarray cromosómico, se calculó la concordancia entre dicho resultado y el score de predicción y con el resultado del FISH. 

Para el análisis secundario se compararon los parámetros en imagen con el score de predicción y los resultados del FISH. 

Los resultados más relevantes fueron: 

En el análisis primario  la concordancia entre las predicciones de los neurorradiólogos en relación a la codeleción 1p/19q y los resultados del FISH  fue del 84% (95 casos) . En ellos el score de confianza fue de 2.3 de un máximo de 3. Sin embargo, no hubo concordancia en 17 casos y en 9 de ellos el score de predicción era de 2 o mayor. En 6 de esos 9 los resultados fueron  acordes entre las predicciones de los neuroradiólogos y la codeleción 1p/19q valorada por microarray cromosómico; y discreparon con los resultados del FISH.

Entre los gliomas restantes se cogieron mediante aleatorización 9 controles para realizar el análisis de microarray cromosómico. En 7 las predicciones de los neurorradiólogos coincidieron con los resultados del FISH. En los 9 los resultados del análisis por microarray cromosómico coincidieron con el resultado del FISH, y en los 2 restantes que no hubo coincidencia con los neurorradiólogos el score de predicción era menor de 2. 

En el análisis secundario hubo alta concordancia entre radiólogos en la mayoría de los parámetros de imagen a excepción de la infiltración cortical, con una moderada concordancia. También hubo una asociación significativa con el score de predicción, el análisis primario, los parámetros de  imagen del análisis secundario y los resultados del FISH en relación a la presencia de codeleción 1p/19q. 

Los autores hacen hincapié en que los resultados muestran que deben realizarse otros estudios moleculares cuando hay discordancia entre la neuroimagen y los resultados de FISH. 

Aunque el FISH es un estudio molecular ampliamente extendido y confiable, no está exento de limitaciones que deben considerarse en su interpretación como la calidad de la sonda de hibridación, la “autofluorescencia” del tejido, etc. 

El análisis de microarray cromosómico también presenta limitaciones como la menor disponibilidad y la necesidad de personal con mayor especialización. Puede haber falsos negativos en muestras con escasas células tumorales. Sin embargo es menos afectado por muchos factores que limitan los resultados en el FISH. En este estudio con un porcentaje de células tumorales mayores del 50% en la muestra es altamente probable que la discordancia entre los resultados del análisis  del microarray  cromosómico y el FISH sean debido a errores en el FISH.  

Los autores destacan que aunque los parámetros de neuroimagen no se incluyen en la clasificación de los tumores de la OMS, la literatura muestra que podrían ser útiles para mejorar la clasificación de los gliomas difusos en pacientes individualizados. 

Finalmente los autores dentro de las limitaciones se trata de un estudio retrospectivo y la muestra es pequeña, lo que impide generalizar los datos. Además el análisis de microarray cromosómico no se pudo realizar a toda la muestra, que hubiera sido lo sido lo óptimo. Y por último, el score de predicción del análisis primario es bastante limitado, pero los autores creen que esto es más acorde con la práctica clínica. 

Valoración personal: 

Me parece que aunque el tema es de cierta complejidad especialmente en relación a las técnicas moleculares, la información sobre ellas es comprensible y suficiente sin redundar en detalles. Quizá hubiera sido útil  que los parámetros de imagen hubieran sido más detallados con ejemplos ilustrativos de los descriptores de ambas mutaciones. Tampoco queda muy claro la justificación de los dos análisis, ya que los parámetros a considerar son similares. 

Marina Aurora Depetris

Hospital 12 de Octubre (Madrid), R4

marinadepetris1976@gmail.com

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Publicado en Radiology, Revistas

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