Retos en el diagnóstico y monitorización de la enfermedad de Parkinson. Volumetría de sustancia negra mediante RM de 3T como biomarcador

Artículo original: Vitali P, Pan MI, Palesi F, Germani G, Faggioli A, Anzalone N, et al. Substantia Nigra Volumetry with 3-T MRI in De Novo and Advanced Parkinson Disease. Radiology 2020; 00:1–10”.

DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2020191235

Sociedad: Radiological Society of North America (@radiology_rsna)

Palabras clave: N/A.

Abreviaturas y acrónimos utilizados: enfermedad de Parkinson (EP), RM (resonancia magnética), T (tesla), TM (transferencia de la magnetización), MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), SN (sustancia negra), ROC (Receiver Operating Characteristic), VnHSN (volumen normalizado de hiperintensidad de sustancia negra).

Línea editorial del número: Radiology es una revista de la Radiological Society of North America con un factor de impacto recién estrenado de 7.931, aún mayor al previo, y es considerada una de las revistas con mayor actualidad y calidad en la investigación en radiodiagnóstico. Entre las últimas publicaciones destaca la mayor actualidad en investigación sobre COVID-19, como el estudio sobre todos los hallazgos radiológicos encefálicos observados hasta la fecha realizado conjuntamente por autores de todo el mundo. Cabe mencionar también el consenso y recomendaciones del American College of Radiology Pediatric LI-RADS Working Group para los tumores hepáticos pediátricos, de acceso libre en el siguiente enlace: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200751. El artículo incluye material suplementario muy recomendable, como un esquema de todos los tumores y sus características de realce tras contraste en diferentes fases. Otros temas interesantes en investigación son la aplicación del aprendizaje profundo en radiografías de rodilla para prevenir la necesidad en el futuro de prótesis total de rodilla en pacientes con osteoartritis, trabajo que muestra unos resultados prometedores.

Motivo de selección: Dentro de los trabajos publicados este mes en la revista destacan investigaciones novedosas en neurorradiología, y entre ellas este tema me ha parecido relevante, que responde a unas necesidades clínicas claras y que tiene grandes proyecciones para futuros estudios y su aplicación final en la práctica clínica. Combina temas de actualidad como los biomarcadores, novedades en la adquisición de imágenes de resonancia magnética de 3T, técnicas de postprocesado y conocimientos histopatológicos correlacionados con hallazgos en imagen.

Resumen:

Uno de los retos actuales en la enfermedad de Parkinson (EP) es el establecimiento de un marcador fiable para apoyar el diagnóstico precoz, monitorizar la progresión de la enfermedad y el resultado de las intervenciones terapéuticas. Actualmente, el diagnóstico se basa en criterios clínicos, y se puede confirmar con pruebas funcionales de medicina nuclear basadas en radioligandos de dopamina como la 123I-FP-CIT SPECT. Este método tiene algunos inconvenientes, como el uso de trazadores radioactivos, el elevado coste y su susceptibilidad a modificarse por mecanismos fisiológicos y farmacológicos, características que no lo hacen óptimo para el objetivo previamente referido. Hasta ahora, la resonancia magnética (RM) tenía un papel limitado en el diagnóstico, siendo su indicación la exclusión de otras causas de parkinsonismo primario o secundario.

La EP se caracteriza a nivel histopatológico por una depleción de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y de las noradrenérgicas en el locus coeruleus, células en cuya composición existe un pigmento de la melanina llamado neuromelanina, con propiedades particulares de unión al hierro que la pueden hacer visible por RM. Las líneas de investigación recientes se han centrado en desarrollar una secuencia que mejore el contraste entre la neuromelanina y el resto del mesencéfalo. Estas secuencias se pueden calificar como “exploraciones sensibles a la neuromelanina”, resultado de trabajos como el de Sasaki et al o Schwartz et al; los primeros utilizaron una secuencia de eco corto potenciada en T1; los segundos añadieron a esta secuencia un pulso de transferencia de la magnetización (TM). Como resultado, se ha visto la capacidad de la RM para diferenciar la sustancia negra, área primaria de degeneración en la EP, como un área hiperintensa respecto al resto del mesencéfalo. Y no sólo eso, sino que esta hiperintensidad se ha visto reducida en pacientes con EP en comparación con individuos sanos, con mayor reducción de la hiperintensidad a mayor tiempo de duración de la enfermedad, aunque este resultado no ha podido reproducirse en grandes grupos poblacionales.

Con todo, el objetivo de este estudio es evaluar una medición cuantitativa semiautomatizada del volumen de sustancia negra mediante RM a modo de marcador in vivo para apoyar el diagnóstico clínico precoz y la estadificación de la enfermedad de Parkinson.

Material y métodos

  • Se seleccionaron de manera prospectiva y consecutiva pacientes diagnosticados de EP, entre enero de 2014 y octubre de 2015 en la unidad de trastornos del movimiento del C. Mondino Foundation Hospital en Pavía (Italia). Se siguieron los criterios diagnósticos del United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank, con confirmación del déficit de transportadores de dopamina mediante 123I-FP-CIT SPECT. Se utilizó la escala MDS-UPDRS para los signos extrapiramidales. Se excluyeron temblores posturales y de acción, parkinsonismos atípicos, otras alteraciones neurológicas y pacientes con artefactos de movimiento en la RM. En total resultaron 60 pacientes con EP, desglosados en:
    • 29 pacientes con enfermedad inicial no tratada.
    • 31 pacientes con enfermedad avanzada de más de 5 años, sin deterioro cognitivo y en tratamiento con levodopa.
  • Grupo control: 20 participantes sanos, reclutados entre los familiares de los participantes con EP, sin antecedentes de enfermedades neurológicas. 
  • Protocolo de RM. Se estudiaron todos los participantes mediante una RM de 3T con una secuencia 3D potenciada en T1 con ángulo de inclinación bajo y transferencia de la magnetización (TM). Se obtuvieron otras secuencias y potenciaciones del encéfalo.
  • Análisis de las imágenes. Lo realizan dos técnicos independientes con 4 años de experiencia relevante en el campo, mediante Mango, versión 3.5.1, un software de segmentación semiautomática de acceso gratuito, disponible para descargar en http//ric.uthscsa.edu/mango. Los valores de referencia se obtuvieron de las RM de 5 participantes sanos.
    • Se definió un factor de multiplicación para normalizar la intensidad de la sustancia negra respecto a la intensidad media del mesencéfalo, medida englobando con un área de interés todo el mesencéfalo en tres cortes consecutivos.
    • Segmentación: para cada lado (derecho, izquierdo), de manera semiautomática, se seleccionaron todos los vóxeles con una intensidad mayor que un umbral específico de cada participante definido previamente.
    • Medida del volumen absoluto de hiperintensidad de SN, para cada parte (derecha, izquierda) y del volumen intracraneal total mediante la imagen volumétrica 3D T1. Se utilizó para calcular el volumen normalizado de hiperintensidad de sustancia negra (VnHSN).
  • El análisis estadístico mediante SPSS, aunque no justifica por qué utiliza cada tipo de prueba estadística, está correctamente aplicado y explicado de manera sencilla. Incluye una tabla de características demográficas y clínicas, un diagrama de cajas, una tabla y curvas ROC sobre los VnHSN en cada grupo y desglosados para el lado ipsilateral y contralateral, una tabla de correlaciones entre los datos clínicos y el VnHSN, y una correlación de Spearman entre la duración de la enfermedad y el VnHSN.

Resultados

  • No se observaron diferencias respecto a la edad y sexo entre los tres grupos. Tampoco se observó correlación entre la edad y el valor de VnHSN.
  • Relación entre los grupos y el VnHSN: el VnHSN de los participantes con diagnóstico precoz fue inferior al de los participantes sanos, para los dos lados. En los pacientes con enfermedad avanzada, los valores de VnHSN todavía fueron menores. La mayor diferencia se observó en el mesencéfalo contralateral al miembro más afectado de inicio. Con el lado ipsilateral, existían diferencias significativas, pero eran menores.
  • Lateralidad y VnHSN: en los pacientes con EP inicial no existía asimetría en ambos lados del mesencéfalo, mientras que en la enfermedad avanzada sí. En los participantes sanos no se obtuvieron diferencias en el VnHSN en mesencéfalo derecho e izquierdo, así que se obtuvo la media del volumen de ambos.
  • Relación entre el VnHSN y los síntomas de la enfermedad: se obtuvieron diferencias en la escala MDS-UPDRS entre los pacientes con enfermedad inicial y avanzada. El VnHSN contralateral al miembro más afectado mostró una correlación negativa con la duración de la enfermedad y la dosis equivalente de levodopa. Es decir, que a más tiempo de evolución y a mayor dosis de levodopa, menor VnHSN en el lado contralateral al miembro más afecto.
  • En cuanto al estudio de sensibilidad y especificidad, la mejor diferenciación entre pares de grupos se obtuvo entre los pacientes sanos y los pacientes con enfermedad avanzada.
    • Sanos vs enfermedad avanzada: sensibilidad 93.5%, especificidad 70%.
    • Sanos vs enfermedad precoz: sensibilidad 89.7%, especificidad 55%.
    • Enfermedad precoz vs avanzada: sensibilidad 74.2%, especificidad 69%.
  • Se obtuvo una alta reproducibilidad intra e interobservador para el cálculo del VnHSN.

Discusión

Según las diferencias encontradas en el VnHSN, los participantes sanos fueron diferenciados de aquellos con un diagnóstico reciente y de los participantes con EP avanzada, con una mayor significación que en los estudios realizados previamente. El método muestra una sensibilidad del 70% o mayor y una especificidad entre 50 y 70%, según los grupos comparados. Estos valores son similares a los descritos en 123I-FP-CIT SPECT, el actual método de confirmación de la enfermedad. Los valores volumétricos muestran una correlación estadio-dependiente, por lo que puede ser un potencial marcador de imagen in vivo no invasivo para la EP.

Otro aspecto a comentar es la correlación negativa observada entre el VnHSN y dos variables: la duración de la enfermedad y la dosis equivalente de levodopa. De esto se puede inferir por una parte el posible papel que ejerce la pérdida de neuromelanina en la progresión de la enfermedad y por otra, la posible acción de la levodopa acelerando la pérdida de terminales nerviosos dopaminérgicos ya descrita en estudios previos, dos líneas en las que se podrían realizar investigaciones en el futuro para comprender mejor la fisiopatología. Es interesante destacar que en el estudio no se halló correlación entre los síntomas de la enfermedad (medidos con la MDS-UPDRS) con el VnHSN; esto podría ser debido al efecto de la levodopa disminuyendo los síntomas.

En cuanto a la lateralidad, se sabe que la pérdida de células en la sustancia negra suele ser asimétrica, y los síntomas extrapiramidales lateralizados en un lado son típicos de la EP, característica que se mantiene, aunque menor, durante toda la enfermedad. Los resultados del estudio avalan este hecho.

Uno de los puntos clave del estudio es la secuencia 3D potenciada en T1 eco-gradiente preparada con TM, más sensible a cambios de susceptibilidad que las secuencias spin-eco utilizadas previamente, y que requiere poco tiempo de exploración (aproximadamente 5 minutos). Además, la alta resolución espacial en 3D supuso una mejora en la exactitud de la medida, ya que los estudios previos tomaban adquisiciones en 2 dimensiones.

El procedimiento está bien descrito y es fácil de implementar. Es sencillo para ser realizado por el radiólogo o técnico, ya que solo precisa una intervención manual seleccionando las áreas de hiperintensidad. Además, el uso de un software gratuito y de fácil accesibilidad hacen que su aplicación sea posible con mínimo soporte técnico ni económico. También los pasos iniciales en la normalización de la intensidad y la normalización de los volúmenes al volumen total intracraneal hacen los resultados más fiables, aspectos que permiten un potencial estudio multicéntrico en el futuro o un estudio analítico o experimental. La relativización del volumen absoluto de HSN al volumen total encefálico es un factor positivo del estudio, aunque cabe preguntarse si la cantidad de sustancia negra puede depender también de otros factores que no sean el volumen encefálico.

En conclusión, este estudio demuestra la sensibilidad de la volumetría por RM de la sustancia negra, área primaria de afectación de la enfermedad de Parkinson. Es un método clínicamente factible y altamente reproducible, capaz de distinguir los individuos sanos de aquellos con EP inicial y avanzada, por lo que promete ser un marcador in vivo para apoyar el diagnóstico clínico precoz, la estadificación de la enfermedad y monitorizar los efectos terapéuticos.

Valoración personal:

Aspectos positivos: estudio prospectivo, bien redactado, con buen detalle técnico que facilita la comprensión, aplicabilidad y reproducibilidad, que además facilita el software empleado de libre acceso. El estudio estadístico está correctamente aplicado. Incluye gran cantidad de imágenes de la segmentación y tablas y figuras con los datos. Responde a una necesidad actual en el campo médico de la EP. Optimiza los métodos de adquisición de imagen de RM previos para obtener una secuencia sensible a la neuromelanina.

Aspectos negativos: una completa validación necesitaría una muestra más grande. Por otra parte, la ausencia de un valor de referencia estándar, aunque este es uno de los motivos que motivaron el estudio. También las limitaciones de un estudio de prevalencia, aunque podría ser la base de otros estudios analíticos o experimentales en el futuro que validaran el método, como por ejemplo, ver qué efectos tendrían las intervenciones terapéuticas.

Cristina Biosca Calabuig

Hospital Clínic Universitari, València, R3

bioscacalabuig@gmail.com

@c_biosca

Acerca de

Residente de Radiodiagnóstico en el Hospital Clínic Universitari de València.

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Publicado en Radiology, Revistas

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