Telangiectasia hemorrágica hereditaria: la convergencia entre genotipo, fenotipo e imagen en el diagnóstico moderno y manejo de una enfermedad multisistémica

Artículo original: Hetts SW, Shieh JT, Ohliger MA, Conrad MB. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: The Convergence of Genotype, Phenotype, and Imaging in Modern Diagnosis and Management of a Multisystem Disease. Radiology. 2021;300(1):17-30.

DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2021203487 

 Sociedad: Radiological Society of North America (RSNA) (@RSNA)

Palabras clave: N/A.  

Abreviaturas: MAV (malformación arteriovenosa), MAVC (malformación arteriovenosa cerebral), MAVH (malformación arteriovenosa hepática), MAVP (malformación arteriovenosa pulmonar), RM (resonancia magnética), THH (telangiectasia hemorrágica hereditaria), TC (tomografía computarizada).

Línea editorial del número: Radiology, revista de la RSNA, ofrece de forma mensual artículos de investigación de alto impacto relacionados con la radiología. Este séptimo volumen del año está dividido en 6 apartados: revisiones y comentarios, investigaciones originales, casos clínicos, COVID-19, cartas al editor y errata, abarcando múltiples especialidades de la radiología. En el apartado de revisiones y comentarios se incluyen revisiones científicas, revisiones pictográficas y perspectivas del joven radiólogo para preparar el examen CORE en tiempos de pandemia. 

Motivos para la selección: La THH es una enfermedad multisistémica que requiere del papel del radiólogo en múltiples momentos de la enfermedad. Aunque se trata de una enfermedad infrecuente, con la que probablemente nos crucemos únicamente en una o dos ocasiones en nuestra carrera profesional, me ha parecido interesante escoger esta patología dado que la fisiopatología subyacente a la enfermedad (malformaciones arteriovenosas que conllevan shunts derecha-izquierda) nos puede ayudar a entender otros casos de la radiología. Este artículo analiza las vías moleculares subyacentes a la THH, intenta dilucidar la relación entre genotipo y fenotipo, describe el papel de la imagen en el screening, diagnóstico y terapéutica, además de discutir brevemente las áreas activas de investigación.

Resumen:

Introducción y criterios clínicos de diagnóstico: criterios de Curaçao

La THH, también conocida como enfermedad de Rendu-Osler-Weber, es una enfermedad autosómica dominante que se manifiesta con malformaciones vasculares en el cerebro, pulmón, hígado, tracto gastrointestinal, mucosa nasal y piel. El diagnóstico definitivo requiere 3 de 4 de los criterios de Curaçao y el probable 2 de 4, siendo éstos: epistaxis espontáneas recurrentes, telangiectasias múltiples mucocutáneas, MAV viscerales y familiar de primer grado con THH. 

Es frecuente que algunas de las manifestaciones de la THH no aparezcan hasta edades más tardías, por ejemplo, las telangiectasias en la piel no están presentes hasta la adolescencia o después. El 90% de los pacientes cumplen los criterios clínicos antes de los 40 años, y una proporción pequeña de niños también.

Genética, secuenciación y THH

Los genes asociados con la THH se pueden secuenciar a partir de sangre, saliva o muestra de mucosa yugal. Se trata de genes que codifican proteínas transmembrana, localizados en los cromosomas 9, 10, 12 y 18. Un test negativo para los genes principales no descarta una condición hereditaria, dada la limitada sensibilidad del test. A menudo es necesario hacer varios test en la familia. 

La THH se hereda de forma autosómica dominante, es decir, existe un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad. El genotipo afecta al fenotipo, lo que significa que la mutación en los distintos genes que existen se relaciona más con una manifestación concreta de la enfermedad. 

Neuroimagen

Las malformaciones cerebrovasculares en la THH se encuentran con más frecuencia en las mutaciones tipo ENG (hasta en el 20% de los casos), e incluyen un amplio fenotipo de lesiones: MAVC, malformaciones cavernosas, anomalías venosas del desarrollo, telangiectasias capilares, MAV piales de alto flujo, malformaciones de la vena de Galeno, y lesiones mixtas. Las MAVC, incluyendo las microscópicas o menores de 1 cm de nidus, son las malformaciones cerebrovasculares más frecuentes relacionadas con la THH. La presencia de múltiples MAVC debería hacernos pensar en la THH. 

Las malformaciones cerebrovasculares de bajo flujo o de pequeño tamaño pueden ser difíciles de detectar, siendo la técnica de elección la RM T1 3D con contraste, la cual, junto con la angiografía digital con sustracción, nos ayuda a estratificar el riesgo de sangrado. Las secuencias de susceptibilidad nos ayudan a identificar las microhemorragias.

Asimismo, se deben identificar las posibles secuelas de la THH tales como infartos (sintomáticos o asintomáticos) a partir de émbolos de la circulación sistémica a través de MAVP, depósito de manganeso en los ganglios basales en pacientes con cirrosis, o la formación de abscesos cerebrales provenientes de bacterias de la circulación venosa, que acceden a la circulación sistémica a través de MAVP. Los abscesos cerebrales se correlacionan con el número de MAVP, y los infartos se correlacionan con el diámetro mayor de las arterias aferentes en las MAVP. La embolización de las MAVP con una arteria aferente mayor de 2-3 mm de calibre es recomendable para prevenir eventos isquémicos. 

Imagen pulmonar

La primera manifestación de la THH en el tórax son las MAVP. Las MAVP son fístulas aberrantes de bajo flujo entre una arteria y una vena pulmonar, y afectan aproximadamente al 50% de los pacientes con THH. Los pacientes con la mutación ENG tienen más probabilidad de tener MAVP múltiples que los pacientes con la mutación ACVRL1. Las MAVP esporádicas no asociadas a la THH se han descrito en un 10-20% de los casos.

Como resultado de estas comunicaciones se produce un shunt derecha – izquierda, desviando la sangre de los capilares y generando un ineficaz intercambio gaseoso (que conlleva una hipoxia crónica) y embolismos paradójicos. Éstos últimos pueden ser de dos tipos: trombos infecciosos (que resultan en abscesos cerebrales y osteomielitis) y trombos venosos, por migración de trombos provenientes de la circulación venosa profunda, resultando en infartos cerebrales. La presencia de MAVP también se ha relacionado con las migrañas con aura, siendo en estos casos la embolización de las MAVP un tratamiento efectivo en estos pacientes. 

Las MAVP tienen una predilección por las bases pulmonares y, debido al efecto de la gravedad en la redistribución del flujo sanguíneo, es típica la presencia de platipnea-ortodeoxia en la exploración clínica. Pueden ser un descubrimiento incidental en pacientes asintomáticos. La ecocardiografía transtorácica con contraste es la técnica de screening de elección en adultos. Para diferenciarlo de un shunt intracardíaco uno observa los tiempos: si existe inmediato paso de burbujas del corazón derecho al izquierdo se trata de un shunt intracardíaco, mientras que un paso de burbujas más tardío sugiere una MAVP. 

Las MAVP pueden ser clasificadas como simples, complejas, difusas o telangiectásicas. Las simples consisten en una única arteria aferente, un saco venoso y una única vena de drenaje. Las complejas constan de más de una arteria aferente. Las difusas son un tipo muy raro y severo en la que todas las arterias subsegmentarias de al menos un lóbulo pulmonar están involucradas. Son muy sutiles en la TC y más aparentes en la angiografía pulmonar. Las telangiectásicas son más raras y más comunes en los niños, apareciendo como un halo en vidrio deslustrado alrededor de una MAV.

Imagen hepática

Las MAVH se observan en un 41-78% de los pacientes con THH, y se debería hacer screening en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión pulmonar. La elección entre ecografía, TC o RM depende de la experiencia de cada centro. 

Los shunts pueden ocurrir entre: la arteria hepática y la vena porta, generando hipertensión portal con esplenomegalia, varices portosistémicas y pseudocirrosis; o entre la arteria hepática y la vena hepática, resultando en un fallo cardíaco de alto gasto. Otra manifestación de shunts arteriovenosos es la isquemia biliar, puesto que el principal aporte sanguíneo para los ductos biliares proviene de la arteria hepática. La hiperplasia nodular focal aparece frecuentemente en los pacientes con THH y no debe ser confundida con lesiones malignas.

La ecografía Doppler es la primera modalidad de imagen para valorar la implicación del hígado en la THH. Shunts vasculares intrahepáticos, anormalidades en la perfusión, contornos nodulares hepáticos, elevación de la velocidad arterial hepática y dilatación de la arteria hepática son detectables en la ecografía Doppler. 

Los estudios multifásicos con contraste en TC y RM son también útiles para detectar y caracterizar los shunts arteriovenosos con la vena hepática o porta.

Tratamiento

El tratamiento endovascular se considera de primera línea en MAVP y de segunda en MAVC. Se deberían embolizar aquellas MAVP con una arteria aferente de 2-3 mm para evitar ictus isquémico. La persistencia de MAVP después del tratamiento puede ser debida a tres causas: 1) fallo en embolizar las arterias colaterales, 2) crecimiento de arterias sistémicas que nutren al saco venoso, 3) recanalización o flujo sanguíneo a través de la malformación embolizada. La recanalización, de difícil valoración por los artefactos de endurecimiento de haz generados por el material de embolización, es la causa más frecuente de fallo terapéutico. 

La terapia endovascular tiene un papel terciario en el tratamiento de la epistaxis y está relativamente contraindicado en las MAVH, donde el tratamiento de elección en caso de fallo cardíaco son los fármacos antiangiogénicos (bevazizumab) o en casos refractarios el trasplante hepático.

THH a lo largo de la vida: screening y re-screening en niños y adultos

Las MAVC pueden aparecer en cualquier momento de la vida. Existen múltiples perspectivas de screening: a) cada 5 años hasta los 25 años, b) una vez de niño y una vez de adulto, c) cuando el paciente acude al centro por primera vez. En general existe consenso en que si en un adulto se ha realizado una RM de alta calidad con contraste y se ha descartado MAVC no es necesario el re-screening.

Las MAVP son más comunes después de la pubertad, y algunos centros utilizan la ecocardiografía transtorácica con contraste como método de screening. Debido a que pequeñas MAVP pueden evolucionar con el tiempo, se recomienda el re-screening con pulsioxímetro y/o radiografía de tórax o ecocardiografía transtorácica o TC de tórax en adultos cada 5 años.

Por último, dado que las MAVH dan síntomas una vez que ocasionan fallo cardíaco derecho en la edad adulta, sólo se recomienda buscarlas una vez que existan signos o síntomas relacionados.

Líneas de investigación

  • Mejora de las técnicas de imagen para diagnosticar MAVC, así como búsqueda de un mejor conocimiento de las múltiples malformaciones vasculares del sistema nervioso central relacionadas con la THH.
  • Imagen de seguimiento en las MAVP tratadas, buscando nuevas técnicas para determinar persistencia.
  • Monitorización de la dinámica funcional de los shunts intrahepáticos. 
  • La administración oral de C13-metacecina y la detección de C13- CO2 espirado en aliento puede ser sensible para detectar shunts intrahepáticos.
  • Monitorización de la respuesta de las malformaciones hepáticas a fármacos antiangiogénicos como bevacizumab.
  • Técnicas de imagen de MAV viscerales y sus complicaciones.

Conclusión

La imagen tiene un papel fundamental en el diagnóstico y manejo de la THH, particularmente en relación con las malformaciones arteriovenosas cerebrales, pulmonares y hepáticas. La correlación con el genotipo y fenotipo brinda la oportunidad de comprender mejor la historia natural de las malformaciones vasculares.

Valoración personal:

Aporta una visión holística e integral del espectro radiológico de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber, de manera que el lector adquiere un conocimiento prácticamente completo de los hallazgos radiológicos de la enfermedad. Además, permite comprender la fisiopatología subyacente a las malformaciones vasculares. Sin embargo, no se explica realmente cómo el genotipo influye en el fenotipo. 

Sofía Ventura Díaz

Hospital Universitario Ramón y Cajal, R3

sofi9417vd@gmail.com 

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Publicado en Radiology, Revistas

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